Sorta tra il XII e il XIII secolo su un più antico luogo di culto, le rovine del duomo bizantino distrutto da Guglielmo I detto il Malo (1156). L'antica chiesa è databile perlomeno al VI secolo. Sotto la navata centrale si trovano i resti risalente ad un periodo precedente: una strutturata formata da un ambiente a tre navate, con pilastri quadrati e volte a crociera con blocchi a spina di pesce, oggi adibita a Cripta. La ricostruzione dell'edificio si deve all'arcivescovo Rainaldo, alla fine del XII secolo. Nella Cripta sono conservate le reliquie di San Sabino, vescovo di Canosa. La Cattedrale rappresenta un importante esempio di romanico pugliese: la semplice facciata è tripartita da lesene e coronata da architetti; i tre portali risalgono all'XI secolo, ma sono stati rimaneggiati nel XVIII. La parte superiore è ornata da monofore, una bifora e un rosone decorato con mostri ed esseri fantastici. Sui fianchi si aprono profonde arcate sulle quali corrono gallerie esafore (rifatte); all'incrocio dei bracci sorge la cupola, poligonale all'esterno con fregio; a sinistra la grande costruzione cilindrica della trulla, l'antico battistero trasformato in Sacrestia nel XVII secolo, e poco lontano il campanile con finestre e un'alta cuspide (rifatto con pietre simili alle originali). L'interno, spogliato di tutte le strutture barocche, si presenta semplice e solenne, con una navata mediana che ospita il pulpito ricomposto con frammenti originari del XI e XIII secolo, il ciborio dell'altare e la cattedra episcopale del presbiterio. Sotto il transetto si estende la Cripta, trasformata nel Settecento, dove si conserva anche la tavola bizantineggiante della Vergine Odegitria, patrona principale della città insieme a San Nicola. L'organo a canne fu costruito dai fratelli Ruffatti e restaurato nel 2005 da Gustavo Zanin.